Santiago, fundación igual de inútil, fue trasladada a la Costa para facilitar la logística requerida para la conquista del norte quiteño, pues, Paita quedaba muy distante. Benalcázar, autorizado por Pizarro remontó el Guayas, y la asentó en un lugar cercano a la boca del río Yaguachi sobre el río Amay (Babahoyo), y se la conoció como Santiago de Amay (1535).

Obra Teatral-Musical Fundación de Guayaquil.

Dirigida Leodel-Navarro

Asaltada e incendiada por los bravíos Chonos se mudó a la culata del río con el nombre de Santiago de la Culata (1536). Nuevamente asolada, esta vez por la alianza de Chonos y Punáes, escapó a otro lugar y fue reconocida como Santiago de la Nueva Castilla (1537). En recurrencia trágica se refugió entre los huancavilcas "que eran gente de paz" (1542), pero nuevamente debieron huir, esta vez a la vera de un pueblo indígena llamado "Guayaquile" (1543).

A raíz de la muerte de Francisco Pizarro (1541), su hermano Gonzalo se rebeló contra la Corona. Los vecinos leales al rey (por eso el título de "Muy Noble y Muy Leal Ciudad de Santiago de Guayaquil), dirigidos por el capitán Francisco de Olmos, el 6 de abril de 1547, ajusticiaron al pizarrista y teniente de gobernador Manuel de Estacio. Temiendo retaliaciones construyeron grandes balsas, y, encabezados por los capitanes Olmos, Rodrigo Vargas de Guzmán y Toribio de Castro, 140 personas con su menaje cruzaron el río Amay. Y, el 25 de julio de 1547, día del apóstol Santiago patrono de la ciudad, atracaron en Las Peñas y asentaron la ciudad en la unión cimera de los cerros que hoy se conocen como Santa Ana y del Carmen. A partir de entonces, luego de 13 años de trashumancia que parecía no tener final, cesan las luchas que un puñado de hombres sostuvo por aferrarse a su río como promesa de vida, movilidad y progreso.

En el acta del cabildo celebrado el 24 de julio de 1781, el Ayuntamiento dispone que el 25, día de la fiesta del Apóstol Santiago, también debía solemnizarse con el paseo del "Real Estandarte, en memoria de la conquista de la ciudad y su provincia".

En este punto se inicia la "diáspora" de los guayaquileños. Metáfora que utilizo para significar la dispersión de hombres desde la ciudad-puerto hacia su geografía en la enorme cuenca del Guayas. Expansión espacial de individuos que, cautivados por los recursos naturales hallados, se posesionaron desde la segunda mitad del siglo XVII de la gran red fluvial y sus vegas. Epopeya de un modesto caserío que en poco más de dos siglos, se convirtió en cuna y motor de la libertad ecuatoriana, ciudad-puerto estratégica, emporio de riqueza. En el Guayaquil y Provincia Libres, ejemplo de sociedad democrática que Bolívar sometió militarmente a Colombia para su propia y personal gloria.
La expansión sobrecargó los cerros y sus laderas, descendió al llano, y a finales del siglo XVII, se vio constreñida al reducido espacio entre el cerro Santa Ana, y el estero de Villamar (calle Loja), y desde la orilla del Guayas hasta los brazos de El Salado. Esta saturación movió a los vecinos a pensar en una nueva mudanza. Fue la destrucción que sembró el ataque pirata de 1687, que aceleró su desplazamiento al sur, a Puerto Cazones o Sabaneta (entre las actuales calles Illingworth y 10 de Agosto, <1693>). Lugar tan inseguro como el anterior, pero con la posibilidad de expansión.
La mudanza con que la urbe busca perfilarse hacia su permanencia en un nuevo espacio, culminó con el traslado del Cabildo (1695). Sin embargo, buena parte de los vecinos no aceptó el cambio y se dividió en dos sectores: Ciudad Nueva y Ciudad Vieja. En 1709, las reunió un puente de 800 varas, pero cada una conservó su particular trazado. El "incendio grande" de 1896, que asoló la ciudad desde el centro hasta sus extremos norte y oeste, borró todo vestigio de aquella división. El replanteo de sus manzanas y calles, eliminó los viejos y estrechos callejones coloniales de Ciudad Vieja, y Guayaquil inició su despegue como ciudad-puerto moderna.
A finales del siglo XVI, la actividad comercial guayaquileña se reducía a movilizar productos entre los puertos del norte, centro y sur del Pacífico americano. Sedas chinas, añil, brea, jarcia, etc., de México y Centroamérica a Guayaquil y Lima. Del Callao hacia el norte, vinos y paños del Perú. Lo cual generaba una balanza desequilibrada, pues aparte de la madera, no había un producto exportable que balanceara las importaciones y exportaciones.
Este fue el cacao, producto y bebida muy apreciada en México. Se popularizó con las nuevas formas de preparación aplicadas por las mujeres españolas conquistadoras, se introdujo en España y luego en Europa occidental. La producción mexicana no satisfacía la demanda y se fomentó el cultivo en Guatemala, pese a lo cual, los precios se mantuvieron estables. Los barcos guayaquileños llegaron a esos mercados y los comerciantes mexicanos visitaron la ciudad creando un mercado de entrega futura, que en oro y plata se pagaba la carga de 80 libras a 15-18 pesos. A partir de entonces se inició la exportación en gran escala (1593), y los cacahuales iniciaron su explosión.
La inmediatez al Guayas entrañó desde siempre una relación de la ciudad y su función económica con la gran red fluvial. Fue un vaso comunicante de primer orden, por este entraron y se distribuyeron los artículos europeos y americanos y salieron los productos de la región interandina. Su posición a medio camino entre Perú y Nueva España o Panamá, la convirtió en centro de un complejo portuario, marítimo y fluvial. Particularidades y características geográficas que, no solo definieron su economía sino que permitieron su crecimiento. Y, forzaron su expansión hasta convertirla en la principal ciudad-puerto de la costa hispanoamericana del Pacífico.
Factores determinantes para la economía y el comercio guayaquileño, fueron la enorme riqueza de sus bosques y el carácter desértico de la costa peruana. La madera, principal material de construcción de las ciudades Trujillo, Lima, Arica y otras cercanas, fue la principal fuente de exportación hasta comienzos del siglo XVII, en que fue superada por el cacao. Riqueza natural, determinante para la creación del más importante astillero de la costa septentrional del Pacífico, que trajo como su consecuencia directa el surgimiento de una extraordinaria industria de aserraderos, carpintería y ebanistería.
A finales del siglo XVI, y en la primera década del XVII, la exportación del cacao dominaba el comercio fluvial y marítimo. Los principales mercados de esta importante y lucrativa actividad eran Centroamérica y Nueva España. Desde entonces alcanzó niveles muy importantes y, junto al tabaco, propiciaron el desarrollo en extensas zonas de cultivo en bancos y vegas del Guayas.
Apercibidos en la Sierra de la enorme riqueza, con la cual solo Guayaquil y su provincia ofrecían oportunidades para prosperar, produjeron una masiva migración. Atraída no solo por su creciente expansión económica, sino por su estructura más flexible y abierta, dotada de un mayor grado de movilidad social. Esta circunstancia contribuyó al espectacular auge poblacional de la provincia, proporcionándole la fuerza laboral necesaria para explotar su potencial agrícola. En el segundo tercio siglo XVIII, el cacao se convirtió en el factor dinámico comercial fundamental, sobre el cual el Guayaquil de hoy construyó su fuerza económica.
El coraje y el deseo de sobrevivir aferrados al río y a su geografía privilegiada para el comercio y la navegación, indujo a los guayaquileños a soportar con estoicismo sus desgracias y empeñarse en una reiterada reconstrucción de la ciudad. Cada asalto pirata o ataque peruano, cada flagelo o epidemia, cada acoso del centralismo, fueron los peldaños que aumentaron su determinación de vencer y la tenacidad para permanecer. Por eso fueron prósperos y libres por decisión propia. En esta determinación y esfuerzo seculares Guayaquil diseñó estrategias y creó instituciones de autodefensa: La División Protectora de Quito, primer ejército de guayaquileños libres (1820); la Sociedad Económica de Amigos del País, que reguló el comercio y fundó la primera escuela de niñas (1823); La Junta de Seguridad Mutua, que institucionalizó a los bomberos y aseguró edificios y negocios (1825); el Benemérito Cuerpo de Bomberos, nacido de la permanente lucha contra el fuego (1833); la Sociedad Filantrópica del Guayas, creada para educar a la niñez y juventud de las clases menos favorecidas (1849); primera Junta de Beneficencia Municipal, para auxilio de los desposeídos (1862); la segunda Junta de Beneficencia Municipal (1887), transformada en la Junta de Beneficencia de Guayaquil (1888); todas ellas orientadas a la niñez, los ancianos, la salud, etc. Comité Ejecutivo de Vialidad del Guayas (1945), creado para contrarrestar el abandono vial de la provincia; Fundación Malecón 2000 (1998), para forzar la entrega de las rentas e iniciar la transformación de la ciudad; Fundación Siglo XXI, para la regeneración urbana (2001). Surgidas todas del espíritu autonomista, progresista y comercial que insufló a la sociedad valores culturales de la mayor importancia. Entre ellos, el interés por el lucro, que ha movido y mueve al mundo de los negocios. Por su condición portuaria, desarrollaron una mente alerta y espíritu abierto a las ideas y gentes del mundo. Todo lo cual, terminó por proporcionarles una personalidad histórica, a la vez burguesa y universalista.